Laboratory of Lymphocyte Signaling and Oncoproteome
Research group of Marco Herling, Cologne – Leipzig
Forschungsunterstützung für seltene Blutkrebsform
Mehrfache Förderung durch EU und DFG für Kölner Forschungslabor zu T-Zell Neoplasien
Pressemitteilung Universitätsklinik Köln, 10.04.2020
Im Rahmen von unabhängigen Ausschreibungen der Europäischen Union (EU / Horizon 2020) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) hat die Arbeitsgruppe um Projektleiter Priv.- Doz. Dr. Marco Herling erfolgreich Drittmittel-Förderungen in Höhe von insgesamt 730.000 Euro eingeworben. Sein Labor für lymphozytäres Signaling und Onkoproteom an der Klinik I für Innere Medizin der Uniklinik Köln plant, die grundlegenden molekularen Mechanismen von T-Zell Lymphomen und Leukämien zu erforschen und so neue zielgerichtete Therapieansätze zu entwickeln.
Bei den Lymphomen und Leukämien der T-Lymphozyten handelt es sich um eine Gruppe von seltenen, aber zumeist aggressiven Formen von Blutkrebs. Sie sprechen auf die üblichen und zumeist unselektiven Therapien überwiegend schlecht an und führen oft innerhalb von wenigen Jahren zum Tod. Im Rahmen der ERA-net TRANSCAN 2-Initiative wird das Kölner Projekt “Implementation of (epi)genetic and metabolic networks in the targeting of T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL)“ mit 300.000 Euro gefördert. Dieses Projekt ist Teil des ERANET-PLL-Verbundes, einer Kooperation von fünf europäischen Forschungsgruppen aus Wien (Richard Moriggl, Philipp Staber), Lyon (Emmanuel Bachy), Dresden (Ingo Roeder) und Köln (Marco Herling), wobei die Arbeitsgruppe um Dr. Herling als Koordinator des Verbundes fungiert.
ERANET-PLL beschäftigt sich grundsätzlich mit der Entwicklung neuer bioinformatischer Anwendungen, die basierend auf in vitro Substanz-Screenings,sowie genetischen und metabolischen Untersuchungen, Vorhersagen zum Therapieansprechen treffen können. Dies soll dazu dienen, T-PLL Patienten zielgerichteter und erfolgreicher zu behandeln. Insgesamt wird diese Initiative mit 1,5 Millionen Euro gefördert.
Im Rahmen der ERA PerMed-Initiative wird das Projekt “Novel individualized therapies in JAK/STAT driven T-cell malignancies” (Acronym: JAKSTAT-Target) gefördert. Das JAKSTAT-Target-Konsortium setzt sich aus sechs Forschungsgruppen aus Köln (Marco Herling), Helsinki (Satu Mustjoki, Tero Aittokallio), Toronto (Patrick Gunning, Benjamin Haibe-Kains) und Wien (Heidi Neubauer) zusammen. JAKSTAT-Target beschäftigt sich mit der Rolle des JAK-STAT Signalwegs in reifen T-Zell Lymphomen und zielt auf die Entdeckung von effektiven Arzneistoffen und Arzneistoff-Kombinationen ab, die in diesen Signalweg eingreifen. Diese Initiative wird mit insgesamt 1,5 Millionen Euro gefördert, wobei dem Kölner Projekt nochmals 300.000 Euro zugutekommen. Der Förderzeitraum für beide Projekte beträgt zunächst drei Jahre.
Im Rahmen ihrer neuen Initiative zur strukturellen und wissenschaftlichen Förderung von Hochdurchsatzssequenzierung in Projekten unterstützt die DFG für die beiden beschriebenen EU-Projekte das Labor von Dr. Herling und Postdoc Dr. Alexandra Schrader seit Januar 2020 mit weiteren 130.000 Euro. Als eines von vier ausgewählten deutschen Sequenzierzentren für Next Generation Sequencing (NGS) war dabei das Cologne Center for Genomics (CCG) als Teil des West German Genome Centers eine zusätzlich ausschlaggebende Strukturkomponente.
Die geplanten Arbeiten all dieser Projekte zielen auf eine grundlegende Verbesserung des molekularen Verständnisses der bisher unzureichend untersuchten Formen der T-Zell-Neoplasien ab. Weiterführend soll die Therapie dieser aggressiven Erkrankungen durch Vorhersagemodelle bestmöglich personalisiert und durch neue zielgerichtete Arzneistoffe, wie einzigartige STAT-Inhibitoren, maßgeblich verbessert werden.
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Our laboratory focuses on targetable molecular events of malignant lymphocyte transformation and evaluation of such pathway dependence, with particular interest in the pathogenetic mechanisms of chronic lymphoid leukemias. These comprise a heterogeneous group of tumors derived from mature (peripheral) lymphocytes of B-cell or T-cell lineage, but share a common fact, namely their near-exclusive incurability with current therapeutic approaches. B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is the most common leukemia of adults in the Western world with distinct molecular and clinical subsets being recognized. T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) can be considered its aggressive T-cell equivalent. It shows a unique molecular signature of activation of the T-cell leukemia 1 (TCL1) oncogene. The exact position of T-PLL in the T-cell histogenetic spectrum also deserves further investigation. Mycosis fungoides / Sezary syndrome (MF/SS), another group of CD4+ T-helper cell derived tumors, present as erythematous cutaneous lymphomas / leukemias. They show interesting phenomena of immunophenotypic and functional drift.
Our research program is closely connected to the clinical trial efforts of the German CLL Study Group (GCLLSG) with headquarters at Cologne University as a translational platform. This is of particular significance in an era of multiple available target-specific inhibitors, whose mechanistic rationale can be tested in the laboratory and transferred into bedsite application in collaboration with corporate partners.
In previous work (MDACC Department of Hematopathology, Lab D. Jones, MD, PhD), we studied the regulation and function of a protooncogene called TCL1. Its abnormal activation leads to chronic leukemias and it has been implicated as a major transforming force in T-PLL and CLL. However, its molecular function is still poorly understood. We were able to establish a novel mechanism of TCL1 action by demonstrating its regulatory involvement in cellular signaling processes that represent major survival and growth pathways in transformed lympocytes.
Specific Research Program
Conceptionally, our projects comprise the analysis of relevant kinase signaling and the involvement of novel coregulatory molecules as well as the interception in respective mechanisms of regulatory protein interplay in subtypes of chronic lymphoid leukemias.
- temporo-spatial kinetics of TCL1 – protein interactions in B-cell receptor and other micromilieu derived signaling in B-CLL
- mechanisms of TCL1 gene regulation and protein turnover
- differential kinase activity and regulation in clinical and molecular subsets of B-CLL
- stage-dependent changes of proteome patterns / kinome profiles in the oncogenesis of mature T-cell leukemias (T-PLL, MF/SS, T-LGL)
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Further links
- second opinion T-cell lymphomas (Zweitmeinungssprechstunde) UK Köln
- our research group at the University hospital Cologne: German | English
